Op deze pagina vindt u uitgebreide uitleg over medicijnonderzoeken voor SMA. In de introductie vindt u aan de hand van diverse afbeeldingen allereerst een uitleg over de complexe achtergrond hoe SMA ontstaat. Dit is handig om vervolgens goed te begrijpen hoe de verschillende therapieën die worden ontwikkeld voor SMA werken. Meer informatie over SMA en de verschillende typen is vindbaar op onze website. Onderaan deze pagina kunt u doorklikken voor meer informatie over specifieke vormen van experimentele therapieën die in ontwikkeling zijn. Via het menu boven in beeld kan dit eveneens.
Introductie
SMA ontstaat door een fout in een stukje van het erfelijk materiaal (het DNA). Dit DNA stukje heet het SMN1 gen. Doordat dit stukje DNA bij mensen met SMA niet werkt, kunnen zij niet voldoende SMN eiwit maken.
In het erfelijk materiaal (het DNA) hebben mensen echter ook een reservekopie van het SMN1 gen, dat we het SMN2 gen noemen. Dit ‘reserve gen’ maakt ook SMN eiwit, maar is er niet zo goed in: slechts een klein deel van het door SMN2 gen gemaakte SMN eiwit is werkzaam (ongeveer 10%). De rest wordt afgebroken.
In bovenstaande afbeelding zijn het SMN1 en het SMN2 gen te zien. Beide SMN genen maken dus het SMN eiwit (midden in de afbeelding weergegeven). In geval van SMA werkt het SMN1 gen niet (zie de rechterzijde van de afbeelding). Het SMN1 gen maakt normaal gesproken veel werkzaam SMN eiwit, terwijl het SMN2 gen maar kleine hoeveelheden werkzaam eiwit maakt (ongeveer 10%). De rest, zo’n 90% van wat het SMN2 gen maakt, wordt al snel weer afgebroken omdat het niet werkzaam is. Aan de rechterzijde in de afbeelding is de situatie van mensen met SMA schematisch weergegeven. Het SMN1 gen werkt niet, het SMN2 gen werkt wel, maar maakt slechts kleine beetjes SMN eiwit.
De verschillen tussen SMN1 en SMN2
De erfelijke ‘code’ voor het maken van het SMN eiwit ligt opgeslagen in de SMN genen (het SMN1 gen en SMN2 gen). Om deze reden zijn beide genen in staat het SMN eiwit te maken. Toch is er een verschil, zoals hierboven al aangegeven: het SMN1 gen maakt bruikbaar SMN eiwit, terwijl het SMN2 gen ook veel niet-bruikbaar SMN eiwit aanmaakt. De oorzaak van dit verschil is belangrijk voor het begrijpen van de verschillende experimentele therapieën die momenteel worden ontwikkeld voor mensen met SMA.
Als we inzoomen op een gen, zoals bijvoorbeeld het SMN1 gen, kunnen we zien dat een gen uit allerlei verschillende blokjes of stukjes bestaat. Deze stukjes bevatten samen de informatie waarmee een gen een eiwit kan maken. De stukjes van het gen zijn onder te verdelen in 2 soorten: intronen en exonen. De exonen bevatten de ‘echte code’ om een eiwit te maken, zoals bijvoorbeeld het SMN eiwit. In onderstaande afbeelding is te zien hoe het DNA bestaat uit intronen en exonen. In het DNA liggen deze achter elkaar geplakt. Gezamenlijk vormen meerdere van deze ‘blokjes’ en gen.
Zoals gezegd bevatten de exonen de echte code om een eiwit te maken. Dat betekent dat om een eiwit te maken eerst alle ‘intronen’ er tussenuit moeten worden geknipt. Op die manier komen de exonen achter elkaar te liggen en dit levert de kloppende ‘code’ op, waarmee cellen het SMN eiwit kunnen maken. In onderstaande afbeelding is dit proces te zien.
In de afbeelding is schematisch weergegeven hoe uiteindelijk het SMA eiwit wordt gemaakt: het DNA wordt vertaald in de juiste code voor het SMN eiwit, door de genoemde ‘exonen’ achter elkaar te plakken en de ‘intronen’ er dus uit te knippen. De code die zo ontstaat wordt uiteindelijk vertaald in het juiste eiwit
Exon 7 eruit geknipt 
Eerder noemden we al dat het SMN2 gen maar weinig werkzaam SMN eiwit maakt (ongeveer 10% van wat het gen maakt is werkzaam, 90% werkt niet). De oorzaak hiervoor is te zien in de afbeelding rechts: bij het ‘eruit knippen’ van de intronen, worden de exonen van SMN1 keurig achter elkaar geplakt. In de afbeelding lopen de nummertjes dan ook op: exon 6 – exon 7 – exon 8. Bij het SMN2 gen gaat het echter mis: exon 7 wordt er ook uitgeknipt, waardoor de uiteindelijke code om het SMN eiwit te maken onvolledig is. Dit gebeurt in ongeveer 90% van de keren dat er wordt geprobeerd SMN eiwit te maken van het SMN2 gen. In ongeveer 10% gaat het wel goed.
Timing lijkt erg belangrijk
Het maken van een medicijn voor SMA is bepaald niet eenvoudig. Daar komt een belangrijke factor bij: timing. Onderzoek met proefdieren – en in beperkte mate bij jonge kinderen met SMA – lijkt erop te wijzen dat het erg belangrijk is om vroeg in het beloop al te behandelen. Zo wordt ervoor gezorgd dat vroeg in het leven er meer SMN eiwit in de cellen van het lichaam aanwezig is. Het lijkt erop dat er vooral in de vroege ontwikkeling een grotere behoefte aan SMN eiwit is. We weten tot nu toe echter erg weinig af van wat er gebeurt als op latere leeftijd medicatie wordt gegeven aan mensen met SMA. Of dit toch even effectief is als vroeg in het beloop starten met een potentiële behandeling, of dat we hier veel minder effect van mogen verwachten zal moeten blijken. De timing van het starten van een eventuele behandeling lijkt in ieder geval erg belangrijk.
Geneesmiddelen trials en het gebruik van een placebo
Wanneer een nieuw ontwikkeld middel de klachten van SMA mogelijk kan stabiliseren, verbeteren of zelfs genezen, moeten er verschillende onderzoeken worden gedaan. Eerst zal gekeken worden of het middel veilig genoeg is om te gebruiken. Daarna zullen de echte “trails” kunnen starten. In een medicijntrial wordt het nieuwe middel vergeleken met een ‘nepmedicijn’. Dit nepmedicijn noemen we ook wel een placebo. De deelnemers aan het onderzoek – en in de meeste gevallen ook de dokters en onderzoekers die het onderzoek uitvoeren – weten vaak niet wie van de deelnemers het echte medicijn krijgt en wie het placebo gebruikt. Zo kan er zo eerlijk mogelijk gekeken worden of het ook echt beter gaat met de mensen die het echte middel krijgen. Alleen in dat laatste geval is het natuurlijk zinvol om verder onderzoek te doen naar het ontwikkelde middel of het zelfs als medicijn op de markt te brengen.
Er zijn verschillende manieren waarop gebruik gemaakt kan worden van placebo’s in een medicijntrial. Soms krijgt een deel van de mensen het echte middel en een deel een placebo, maar in andere trials krijgen de deelnemers soms een periode het echte middel en tweede periode een placebo. Meer informatie over het deelnemen aan wetenschappelijk onderzoek en gebruik van placebo’s in wetenschappelijk onderzoek is te lezen op de website van de CCMO.
Meer informatie
Via de volgende links kunt u meer lezen over de ontwikkeling van medicijnen voor SMA:
Meedoen aan onderzoek
Het SMA Expertisecentrum in het UMC Utrecht doet mee aan internationale studies, waaronder ook onderzoek naar nieuwe medicijnen. Actuele informatie hierover is te vinden op onze website en bij de start van nieuwe studies of belangrijke informatie over de internationale (medicijn)onderzoeken informeren we u hierover. Bent u geïnteresseerd in deelname aan onderzoek naar SMA of wilt u hier meer informatie over ontvangen? Neem dan contact met ons op via: smaonderzoek@umcutrecht.nl.