In de laatste jaren is er veel veranderd voor mensen met SMA. De komst van nieuwe behandelingen heeft ervoor gezorgd dat de levensverwachting en motoriek van jonge kinderen met SMA aanzienlijk verbeterd zijn. Of en in welke mate deze behandelingen ook op langere termijn effectief zijn, en of ze werken voor oudere kinderen en volwassenen met SMA, staat echter nog niet duidelijk vast. Om dit te kunnen onderzoeken, moet eerst duidelijk zijn hoe het zou gaan met patiënten zónder behandeling: het ‘natuurlijke beloop’ van SMA. Arts-onderzoeker Camiel Wijngaarde van het SMA Expertisecentrum in het UMC Utrecht, die vandaag promoveert, deed hier onderzoek naar.
In zijn proefschrift, ‘Natural history of Spinal Muscular Atrophy: re(de)fining clinical phenotpypes and exploring symptomatic treatment’, onderzocht Wijngaarde verschillende aspecten van het natuurlijk beloop van SMA. Te denken valt aan overleving, verandering van longfunctie, spierkracht en motoriek/motorische vaardigheden over de tijd, de ontwikkeling van een scoliose (het krom groeien van de rug), maar ook de vraag of weefsel buiten het zenuwstelsel, zoals het hart en de bloedstolling, aangedaan is in het geval van SMA.
Het natuurlijk beloop van SMA beter begrijpen heeft meerdere doelen
Wijngaarde legde in zijn onderzoek naar het natuurlijk beloop van SMA de focus voor een belangrijk deel op de al wat oudere kinderen met SMA, tieners, volwassenen en ouderen. Wijngaarde: “Dat is de hele grote groep waar in verhouding echt weinig onderzoek naar was gedaan. Het allergrootste deel van de SMA studies heeft zich van oudsher gericht op de baby’s en hele jonge kinderen met SMA type 1. Oudere kinderen, tieners en volwassenen zijn in onderzoek vaak niet langdurig gevolgd.”
De reden dat dit zo belangrijk was om uit te zoeken is volgens hem tweeledig. “Als arts wil je mensen met SMA en hun families zo goed mogelijk kunnen voorlichten wanneer de diagnose wordt gesteld en gedurende het traject dat daarna volgt. Daarnaast is het natuurlijk beloop van SMA ook heel relevant voor het onderzoek naar (nieuwe) therapieën. Als je wil weten of een therapie werkt, moet er wel informatie zijn over hoe het met mensen gaat zonder die therapie, en dat was voor veel aspecten van de ziekte nog niet voldoende bekend”.
Herclassificatie van SMA typen
Het onderzoek van Wijngaarde heeft veel nieuwe inzichten in de ziekte SMA gegeven. Zo toonde hij aan dat de huidige classificatie in types SMA verder kan worden verfijnd. “Op basis van de prognose was in eerder onderzoek vanuit het SMA Expertisecentrum in het UMC Utrecht al aangetoond dat SMA type 2 waarschijnlijk in twee belangrijke subtypen kan worden onderverdeeld: type 2a en type 2b. In dit proefschrift hebben we veel karakteristieken bestudeerd en aangetoond dat er op allerlei vlakken een duidelijk verschil bestaat tussen type 2a en type 2b, wat belangrijk is voor de prognose.
Daarnaast heeft Wijngaarde laten zien dat de onderverdeling van SMA type 3 in type 3a en 3b ook onvolledig is. “Het vangt een aantal belangrijke aspecten van de ziektevariabiliteit onvoldoende.” Het gebruik van het criterium ‘leeftijd van ontstaan van eerste klachten’ in het classificeren van de verschillende SMA typen, moet volgens Wijngaarde worden losgelaten. De hoogst behaalde motorische functie is, samen met de leeftijd waarop specifieke motorische vaardigheden worden verloren, een betere voorspeller van het ziekteverloop.
In de studies naar het beloop van spierkracht en motoriek toonde Wijngaarde aan dat deze met de tijd doorlopend blijken te verslechteren bij alle SMA typen, zonder aanwijzingen voor een periode waarin dit minder hard achteruit gaat (de zogenaamde ‘stabilisatie’). “De snelheid waarmee dit gebeurt, is erg verschillend per SMA (sub)type (1c, 2a, 2b, 3a, 3b, of 4). Hieruit blijkt hoe belangrijk het is deze subtypen te gebruiken en verder te definiëren, zoals we hebben gedaan in de onderzoeken. In de analyses is het veel bepalender dan het SMN2 kopieën aantal”.
Klachten binnen én buiten het zenuwstelsel in kaart brengen
Spierkracht lijkt op basis van het onderzoek een heel geschikte ‘uitkomstmaat’ voor het vervolgen van oudere kinderen, tieners en volwassenen op de langere termijn. Dit betekent dat spierkrachtmetingen kunnen worden gebruikt om onderzoekers inzicht te geven in veranderingen in het ziekteverloop – en daarmee potentieel de werkzaamheid van nieuwe medicijnen. Ook de longfunctie blijkt bij alle typen SMA gedurende het leven steeds verder af te nemen, waarbij de snelheid waarmee dit verslechtert opnieuw afhankelijk is van het SMA subtype. Bij de ernstigere typen SMA is de longfunctie vanaf een heel vroege leeftijd al ernstig aangedaan.
Wijngaarde ontdekte ook dat voor patiënten met SMA typen 1c, 2a en 2b de kans op het moeten ondergaan van een scoliose operatie ongeveer 80% is. Voor patiënten met type 3a hangt dit sterk af van wanneer de mogelijkheid tot lopen wordt verloren. Hoe langer de mogelijkheid tot lopen zonder hulp blijft behouden, hoe kleiner de kans op een scoliose operatie wordt.
Naast alle neurologische klachten, kan SMA mogelijk ook leiden tot klachten buiten het zenuwstelsel. Een voorbeeld zijn structurele hartafwijkingen, die lijken te kunnen optreden als het gevolg van een erg lage SMN-eiwit productie. Wijngaarde zette alle eerder gepubliceerde studies met patiënten met SMA én een hartafwijking op een rij. Hieruit bleek dat áls structurele afwijkingen van het hart voorkomen, dit vooral bij de meest ernstig aangedane kinderen met SMA type 1 is. Bij mensen met mildere SMA typen werden in eerder studies veranderingen van het hartritme gerapporteerd. Deze veranderingen aan het hart lijken bij mensen met SMA dus voor te kunnen komen, al gaat het in de praktijk waarschijnlijk slechts om een beperkt aantal mensen.
In het proefschrift deed Wijngaarde ook onderzoek naar de bloedstolling. Milde veranderingen van de waarden die wat zeggen over de bloedstolling blijken voor te komen bij alle mensen met SMA, en zijn daarmee dus niet afhankelijk van de mate van SMN-eiwitproductie. Ze leiden in de praktijk overigens niet vaak tot problemen.
Toekomstperspectief
Volgens Wijngaarde is het uniek dat dit onderzoek in Nederland op zo’n grote schaal is opgezet. “Het is ongelofelijk om te zien hoe ontzettend veel mensen met SMA en hun families bereid zijn geweest over de jaren mee te doen aan het onderzoek. Dankzij hun inzet is het mogelijk geweest zo veel verschillende aspecten van SMA te bestuderen. De uitkomsten van dit onderzoek zijn erg waardevol. We begrijpen het beloop van de verschillende SMA typen hierdoor beter, wat kan bijdragen aan beoordelingen van de effectiviteit van (nieuwe) therapieën.”
Dit onderzoek is mogelijk geweest dankzij de bijzondere bereidheid van een heel groot aantal mensen met SMA en hun families en de enorme inspanning van een heel team van mensen van het SMA Expertisecentrum in het UMC Utrecht. Het onderzoek is mede mogelijk gemaakt door het Prinses Beatrix Spierfonds en Stichting Spieren voor Spieren, en ondersteund door Spierziekten Nederland.