Antisense Oligonucleotiden

Geplaatst op door

Antisense Oligonucleotiden
Deze vorm van therapie, meestal de ASO’s of ASO therapie genoemd, richt zich op het SMN2 gen. Zoals op onze introductiepagina over therapie te lezen valt, werkt het SMN2 gen niet goed genoeg. Ongeveer 10% van wat het SMN2 gen maakt is werkzaam eiwit. De antisense oligonucleotiden (ASO’s) proberen de werking van het SMN2 gen te verbeteren. Deze vorm van therapie is een vorm van gentherapie. In onderstaande afbeelding is dit proces weergegeven.

ASO therapie

Zoals op de intro pagina te lezen is, is het probleem van het SMN2 gen dat bij het omzetten van het DNA naar de juiste code om het SMN eiwit te maken, er meestal een stukje verloren gaat: exon 7 wordt meestal ‘uit de code geknipt’. Hierdoor ontstaat een onvolledige code om SMN eiwit te maken. In bovenstaande afbeelding is te zien dat dit probleem door de ASO-therapieën wordt hersteld: exon 7 mist links onderaan de afbeelding, maar na toediening van de ASO wordt exon 7 rechts wel weer opgenomen in de code om het SMN eiwit te maken (rechterzijde plaatje, onderaan). Het gevolg is dat het SMN2 gen dus efficiënter gaat werken, waardoor er meer SMN eiwit wordt gemaakt in de cellen van het lichaam.

Spinraza (Nusinersen)
Er zijn meerdere onderzoeken naar ASO’s voor SMA uitgevoerd (en nog altijd gaande), waarvan het bekendste voorbeeld het onderzoek naar het middel Spinraza (Nusinersen) is. Op basis van de tot nu toe bekende onderzoeksresultaten hebben de FDA en de EMA (de Amerikaanse en Europese Geneesmiddelen beoordelaars) het middel goedgekeurd voor gebruik bij mensen met SMA. Zie hiervoor o.a. onze eerdere berichtgevingen:

Er zijn een aantal studies uitgevoerd om de werkzaamheid van Spinraza te onderzoeken. De farmaceutische bedrijven Biogen en Ionis Pharmaceuticals hebben hierover eerder bericht, en ook een website met meer informatie opgezet – zie: www.spinraza.com. De belangrijkste studies en bevindingen tot nu toe (update juli 2017):

  • ENDEAR studie: een onderzoek onder jonge kinderen met ‘klassieke’ SMA type 1.
    Alle kinderen die in deze studie hebben meegedaan, hadden SMA type 1, twee SMN2 kopieën, klachten van het bewegen al voor de leeftijd van 6 maanden en zij startten met de studie voor de leeftijd van 7 maanden. Het onderzoek liet bij tussentijdse analyses zien dat het middel bij 40% van de kinderen werkte en bij de uiteindelijke eind-analyses bleek dat het middel had gewerkt bij 51% van de kinderen. Hierbij is het erg belangrijk om te realiseren dat er voorafgaand aan de studie door de onderzoekers is afgesproken wat er zou gelden als “werkzaam”. Er is afgesproken dat er sprake moest zijn van een verbetering van de motoriek van ten minste 2 punten op de HINE schaal, om te zeggen dat de therapie werkzaam was. De HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination) is een test waarbij er bij hele jonge kinderen wordt gekeken naar het bewegen. Uiteindelijk bleek dus dat bij 51% van de kinderen die Spinraza kreeg toegediend er een vooruitgang van ten minste 2 punten was. In de groep van kinderen van dezelfde leeftijd die een placebo kreeg toegediend, waren geen kinderen die 2 of meer punten verbeterden op deze schaal. Verdere analyses hebben laten zien dat het belangrijk is de behandeling zo vroeg mogelijk te geven en er relatief weinig bijwerkingen waren. Meer informatie is te vinden via Cure SMA en via de website over Spinraza (NB: dit is een website van de farmaceut die het middel maakt).
  • NURTURE studie: behandeling al voor het ontstaan van klachten.
    Aan dit onderzoek dat (medio 2017) nog loopt, doen kinderen mee waarvan na DNA onderzoek duidelijk is geworden dat zij SMA hebben, maar waarbij er nog geen klachten zijn op moment van start van de studiedeelname. We spreken van “presymptomatische SMA”. Het gaat meestal om een kind met een oudere broer of zus die SMA heeft, waardoor het kind zelf getest is op SMA. In deze studie wordt gestart met behandeling al voordat er klachten optreden. Het doel van deze studie is om te kijken of er bij de hele vroege behandeling een voordeel is van het gebruik van het medicijn. Omdat de studie nog loopt zijn er nog geen definitieve resultaten, maar de laatste informatie (juli 2017) is dat de meesten van de 20 kinderen die aan dit onderzoek meedoen zich goed ontwikkelen en dat de meesten een motorische ontwikkeling laten zien die wordt verwacht bij baby’s zonder SMA. Het onderzoek lijkt daarmee te onderstrepen dat een hele vroege behandeling erg belangrijk is, al is nog onduidelijk hoe de kinderen zich op langere termijn ontwikkelen. De Amerikaanse patiëntenorganisatie Cure SMA heeft meer informatie op haar website geplaatst over dit onderzoek.
  • CHERISH studie: in deze studie doen kinderen met SMA tussen de 2 en 12 jaar mee, waarbij de eerste symptomen van SMA na de leeftijd van 6 maanden zijn ontstaan. Het gaat dus om kinderen die waarschijnlijk SMA type 2 of 3 hebben (bij sommigen was het nog te vroeg om het definitieve type vast te stellen).
    De studie is opgezet om te kijken of er ook voor kinderen op deze latere (kinder)leeftijd een gunstig effect kan zijn van het middel Spinraza. De studieresultaten laat zien dat dat er is, maar in veel beperktere mate dan bij de heel vroeg behandelde baby’s. Om de werkzaamheid te beoordelen, is gebruik gemaakt van de Hammersmith schaal (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded). Dit meetinstrument wordt gebruikt om de motoriek te beoordelen. Kinderen in de studie die Spinraza kregen, gingen gemiddeld enkele punten vooruit (3.9 punten verbetering op een schaal van in totaal 66 punten), terwijl kinderen die het middel niet kregen gemiddeld 1 punt achteruit gingen na 15 maanden behandeling. Hier moeten echter wel een aantal kanttekeningen bij worden geplaatst. In de studie zijn deelnemers die wel reageerden op het middel (“responders”) gedefinieerd als zij die 3 of meer punten vooruit gaan. In totaal gingen iets minder dan 57% van de kinderen op deze manier vooruit, maar 43% dus niet. Daarnaast liet 26% van de kinderen in de groep die een placebo kregen ook eenzelfde verbetering in motoriek zien. Op de jonge leeftijd is het goed mogelijk dat kinderen met SMA, ondanks de spierklachten van SMA, enkele nieuwe motorische vaardigheden ontwikkelen. Wellicht dat een deel van de gevonden uitkomsten hiermee wordt verklaard. Gezien de uitkomsten is meer onderzoek nodig om beter inzicht te krijgen in wat werkelijk mag worden verwacht van de behandeling op de oudere kinderleeftijden. Zie de website van Cure SMA voor aanvullende informatie.

Gebruik van Spinraza in Nederland
Na de toelating van het geneesmiddel Spinraza tot de Europeese markt, wordt er gewacht op de verdere goedkeuring in Nederland. Hierover is uitgebreid bericht op de website van Spierziekten Nederland, zie hiervoor o.a. dit persbericht.

Meerdere ASO’s in onderzoek
Naast het genoemde voorbeeld, zijn er ook andere ASO’s in ontwikkeling, die alle op een vergelijkbare wijze het SMN2 gen harder proberen te laten werken om zo meer SMN eiwit te produceren. Voor een overzicht van de huidige lopende trials en (pre-)klinische onderzoeken is een mooi overzicht weergegeven op de website van de Amerikaanse patiëntenorganisatie Cure SMA. Ook de website Clinicaltrials.gov toont een goed overzicht (NB: beide websites zijn in het Engels).

Meedoen aan onderzoek
Het SMA Expertisecentrum in het UMC Utrecht doet mee aan internationale studies, waaronder ook onderzoek naar nieuwe medicijnen. Actuele informatie hierover is te vinden op onze website en bij de start van nieuwe studies of belangrijke informatie over de internationale (medicijn)onderzoeken informeren we u hierover. Bent u geïnteresseerd in deelname aan onderzoek naar SMA of wilt u hier meer informatie over ontvangen? Neem dan contact met ons op via: smaonderzoek@umcutrecht.nl.